汇报人：张俊谊；汇报时间：2025.08.12

研究内容概要

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)是免疫低下人群常见的合并症和主要的死因之一，既往主要发生HIV感染患者，但是随着实体器官移植，恶性肿瘤靶向治疗，以及自身免疫疾病免疫抑制治疗等相关患者逐渐增多，非HIV患者的PJP感染近年显著增加，2023年预计患病率为6.5例/10万。HIV患者PJP感染病死率10-20%，而非HIV患者的病死率更高，达30-50%。糖皮质激素作为PJP感染的辅助治疗已经被证明在HIV患者中可以减少有创通气时间，降低病死率，并引入临床指南，但是没有发现任何大型随机对照试验评估了糖皮质激素辅助治疗在非HIV的PJP感染患者的临床获益。最近法国巴黎圣路易医院的Virginie Lemiale教授在Lancet Respir Med上发表一项多中心，双盲，随机对照试验的结果，旨在评估早期糖皮质激素辅助治疗对非HIV的PJP感染患者的效果。

该研究是在法国27家医院进行的一项多中心，双盲，随机对照试验，纳入2017年2月23日至2024年2月23日收治的226名因PJP感染导致低氧血症的非HIV患者(定义为氧流量＞6L/min或HFNC、NIV或IMV)，按照1：1随机分组，干预组接受甲强龙静滴(30mg Bid d1-d5，30mg Qd d6-d10，20mgQd d11-d21，剂量来自HIV患者的指南推荐),安慰剂组则接受等量的盐水，主要结局为28天的全因病死率，次要结局包括ICU病死率，院内病死率，90天全因病死率及其他临床结局指标。

纳入226名患者，114人被分配到安慰剂组，112人被分配到干预组,因各种原因排除后最终ITT人群包括111名安慰剂组患者和107名干预组患者。入组时49%的患者因潜在疾病接受糖皮质激素治疗。中位年龄为67岁，男性126例（58%），女性92例（42%）。从诊断出肺炎到开始使用糖皮质激素治疗的中位时间为3天。安慰剂组28天全因病死率为32.4%，干预组为21.5%（p=0∙069)；次要结局中ICU，院内病死率没有差异，而90天全因病死率显著降低(28% vs.43.2%,P=0.022)，基线未插管患者28天插管率也显著降低（10.1% vs. 26.1%，p=0.020）。两组的不良事件没有显著差异。

综上，尽管在因PJP感染导致重度低氧血症的非HIV患者中采用糖皮质激素辅助治疗并没有降低28天全因病死率，但是90天全因病死率和气管插管率显著降低，且没有任何不良事件的增加，证明糖皮质激素的潜在获益。作者建议后续需要进一步的工作来确定最有可能从糖皮质激素辅助治疗中获益的患者亚组，并阐明最有效的治疗时间。

专家点评

谢剑锋主任医师：

PJP在非HIV感染的免疫低下人群中发病率逐渐升高，与HIV患者相比，起病更急，更容易进展至低氧性呼吸衰竭，尽管肺泡真菌负担较低，但肺泡炎症更为严重，病死率更高。PJP的病理特征是肺中性粒细胞炎症、弥漫性肺泡损伤伴换气功能障碍，因此几种假说可以解释糖皮质激素对PJP的益处：一方面，糖皮质激素可以调节肺泡巨噬细胞和细胞因子释放的免疫反应，从而减少对肺组织的损伤 另一方面，肺泡炎症严重程度可能与治疗后大量耶氏肺孢子菌的凋亡导致的高负担有关，这可能会增加免疫反应，而辅助类固醇可能会降低免疫反应，因此具有临床益处。

本研究是首个针对非HIV免疫低下患者严重PJP的大规模随机对照试验（RCT），研究设计严谨。尽管糖皮质激素治疗在28天病死率降低方面未达统计学显著性（p=0.069），然而显著降低了90天病死率和需要气管插管的比例，且未增加继发感染或胰岛素需求等不良事件风险，高度提示糖皮质激素治疗在非HIV感染患者PJP肺炎的有效性。

该研究的局限性在于患者招募较为困难，时间长达7年，因为非HIV-PJP发病率较低，在设计阶段预计病死率从40%下降至20%，因此预估的样本量较少。因此，尽管本研究糖皮质激素治疗已经将28天病死率下降了11%，但却未能获得显著的统计学差异。其次仅在住院期间控制病人的激素用量，导致出院后患者激素的剂量，疗程对远期结局的影响无法评估。同时采用了一个固定的激素剂量：未根据疾病严重程度，肺泡灌洗液中性粒细胞(＞10%与预后不良相关)比例等调整激素用量。最后83%患者仅依赖单一PCR确诊，没有办法准确区分定植和感染，对结果存在感染。

该研究与之前的观察性研究相结合，可以指导非HIV患者的PJP的管理。除了抗生素治疗外，早期皮质类固醇治疗可以安全地用于这些患者，甚至降低降低90天病死率和插管风险。未来需要进一步的研究来确定哪些亚组可能从这糖皮质激素辅助治疗中获益，并在考虑潜在疾病，肺泡灌洗液细胞学，或生物标志物的情况下指导治疗，以确定最佳的剂量和疗程。

杨毅主任医师：

糖皮质激素由于其的强大抗炎效应已经被广泛运用以免疫治疗领域，但是在重症医学领域，由于病人的疾病的异质性，病情的严重性，糖皮质激素的应用存在着诸多矛盾，比如在脓毒症休克，社区获得性肺炎，急性呼吸窘迫综合征等患者中，不同指南推荐的等级，疗程，剂量尚未统一，尤其对于免疫抑制的患者，我们对糖皮质激素的使用总是保持谨慎态度。本研究将目光聚焦于免疫低下人群的PJP感染，基于PJP的病理生理机制和糖皮质激素的药理效应，设计了一项多中心，双盲，随机对照试验，打破了我们对免疫低下人群使用糖皮质激素的担忧，甚至在PJP患者中看到了短期插管风险的降低，以及90天病死率获益，率先在世界上为非HIV患者PJP的管理提供了新思路，填补了循证医学证据的空白。

本研究还为我们广大重症医学的青年医生带来了诸多思考。第一我们可以发现研究中从诊断到糖皮质激素使用的中位时间为3天，时间窗叫早，体现了明确危重症患者治疗节点的重要性；第二则是预定的治疗周期为21天，与现有的PJP的治疗周期一致，但是仍然采用了28天病死率为主要结局，可能治疗带来的效应需要更长的时间，因此可以理解为什么反而显著降低了90天的全因死亡率，提示我们干预措施距离结局的时间点，以及疾病本身的周期，同样会影响最终的研究结果。第三我们发现干预组降低了插管风险，因此是否在不同的时间节点采用不同的呼吸支持支持方式，如HFNC,CPAP等，会对最终结局产生不同的效果。此外，值得我们注意的事，对于已经接受有创机械通气的患者是否具有类似的作用，需要进一步分析和研究。亚组分析发现，对于非恶性肿瘤患者，既往未接受糖皮质激素治疗患者获益更为明显，也强调了糖皮质激素可能需要重视个体化人群的获益。

总之本研究为非HIV-PJP的激素治疗提供了关键证据，尽管28天病死率差异并不显著，但90天生存获益和机械通气减少支持其临床应用。我们应当优化精准治疗策略，并探索新型免疫调节疗法，以进一步改善这类患者的预后。