Case 23-2024: A 78-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Dementia
N Engl J Med 2024;391:357-69.（DOI: 10.1056/NEJMcpc2402488）
- 主诉与现病史
患者为78岁女性，因“进行性认知功能下降伴意识混乱4月余”入院。5个月前，患者因姐姐去世出现情感淡漠，家属最初归因于悲伤反应。随后3个月内，记忆力显著恶化，夜间定向障碍频发，需他人协助完成日常活动（如进食、洗漱）。4个月前曾因急性语言障碍（找词困难）于外院就诊，MRI提示右侧额叶亚急性梗死、双侧小脑慢性梗死灶及脑白质病变，诊断为短暂性脑缺血发作（TIA），予阿司匹林治疗。出院后认知功能持续恶化，出现冲动行为、注意力缺陷及体重减轻（3月内下降11 kg）。
- 既往史与个人史
- 慢性疾病：2型糖尿病、高血压、高脂血症、肺气肿、睡眠呼吸暂停、甲状腺功能减退及肥胖。
- 肿瘤史：17年前确诊Ⅱ期浸润性导管乳腺癌，行保乳手术及放化疗，后接受他莫昔芬及依西美坦治疗；14年前因Ⅰ期肺腺癌行手术切除，定期随访未见复发。
- 吸烟史：75包年，确诊肺癌后戒烟；偶饮酒。
- 家族史：母亲患冠心病，父亲患肺气肿。
- 体格检查
- 生命体征：血压162/71 mmHg，余正常。
- 神经系统：仅能定向姓名，注意力不集中，言语流畅但思维散漫，存在持续言语；颅神经、肌力、感觉及反射均正常。
- 辅助检查
1、影像学
1）初次MRI（4月前）：右侧额叶亚急性梗死灶（扩散加权成像高信号）、双侧小脑慢性梗死灶、脑白质多发高信号（提示小血管病），梯度回波序列见脑叶分布微出血灶。
2）本次MRI：新增双侧海马、杏仁核及颞叶内侧对称性T2/FLAIR高信号，SWI序列显示脑叶多发微出血及右顶叶含铁血黄素沉积。
3）PET-CT：左肺门及纵隔淋巴结FDG高摄取（提示转移性病变），双侧颞叶内侧代谢增高。
2、实验室检查
1）脑脊液（CSF）：蛋白升高（47 mg/dL），寡克隆带阳性（16条），细胞数正常，HSV-DNA阴性。
2）血清：抗神经元核抗体1型（ANNA-1/抗Hu抗体）阳性。
3、病理
1）淋巴结活检：小细胞肺癌转移（免疫组化Synaptophysin、INSM1阳性）。
2）尸检：海马严重硬化伴神经元丢失，广泛T细胞浸润（符合副肿瘤性脑脊髓炎）；脑淀粉样血管病（CAA，Vonsattel 3级）。
- 鉴别诊断与诊断思路
患者表现为快速进展性痴呆，需优先排除以下病因：
- 脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-ri）
a.支持点：多发性脑叶微出血、白质病变、CSF寡克隆带。
b.矛盾点：颞叶对称性受累罕见，炎症与淀粉样血管病变无直接关联（尸检证实）。
- 自身免疫性脑炎（尤其副肿瘤性）
a.支持点：亚急性认知衰退、颞叶内侧高信号、CSF寡克隆带、ANNA-1抗体阳性；PET显示纵隔淋巴结转移性小细胞肺癌。
b.关键证据：ANNA-1抗体与神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌）高度相关，介导CD8+ T细胞攻击神经元。
- 中枢神经系统血管炎
a.支持点：脑梗死病史、微出血。
b.排除点：血管造影无异常，炎症分布与血管炎不符。
- 感染（如HSV脑炎）
a.排除点：病程过长（数月）、CSF病原学阴性。
- 最终诊断
- 副肿瘤性脑脊髓炎（ANNA-1抗体相关，继发于小细胞肺癌）。
- 脑淀粉样血管病（CAA）（Vonsattel 3级）。
- 治疗与预后
治疗
- 免疫治疗：静脉糖皮质激素（3天）后过渡至口服泼尼松，联合每月环磷酰胺（抑制T细胞活性）。
- 抗癫痫：拉科酰胺控制颞叶癫痫样放电。
- 肿瘤治疗：因患者认知功能严重受损，家属拒绝化疗。
预后
患者出院后转入护理院，但意识混乱及偏执症状持续。激素减量期间因肺炎并发呼吸衰竭，家属放弃机械通气，转临终关怀后死亡。尸检证实副肿瘤性脑脊髓炎与CAA共存，二者分别导致神经元破坏及脑血管病变，加速病情恶化。
- 总结
本例罕见之处在于两种独立疾病（副肿瘤性脑炎与CAA）共存，且均与快速认知衰退相关。ANNA-1抗体介导的T细胞攻击是神经功能恶化的核心机制，而CAA可能加重脑微血管损伤。此类病例需强调早期肿瘤筛查（尤其吸烟史者）及多模态检查（抗体检测、PET）的重要性，但预后通常不佳，免疫治疗仅能部分缓解症状。
撰稿人：鮑娇佟